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PROTAC技术与泛素-蛋白酶体系统的关系

发布时间:2023-10-16

蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)是一项源于诺贝尔化学奖的技术,是基于泛素(Ubiquitin)调节的蛋白降解过程开发出来的一种新的治疗技术。几乎所有细胞内的蛋白质和一些细胞外的蛋白质都是通过降解和被新合成的蛋白质替代而不断更新的。蛋白质的降解主要通过两条主要途径:自噬和泛素蛋白酶体系统(UPS),这两条途径都是维持细胞内稳态所必需的。UPS是一个级联反应,是短寿命、错误折叠和受损蛋白质降解的重要途径。泛素-蛋白酶体降解途径是调控蛋白质表达水平的重要机制之一。

泛素化途径中,通过三种酶的作用,包括泛素激活酶(E1)、泛素结合酶(E2),泛素-蛋白连接酶(E3),协调并转移泛素分子到靶蛋白(底物)上。它们对不同种类的蛋白质具有特异性。同时,这个过程也是可逆的,这是泛素蛋白酶体系的一个重要特点,通过反向调节,泛素被去泛素化酶从泛素链上除去。

将这种自然降解系统用于治疗目的的概念是受到早期病毒和植物研究的启发,该研究强调了有意设计小分子的可能性,这些小分子可以选择E3连接酶并招募它们来降解靶蛋白(POI)。

PROTAC属于细胞自身的免疫应答机制,通过将蛋白质破坏,从细胞中清除特定的靶向蛋白质。到目前为止,许多蛋白质均可应用 PROTAC技术,其中,如:酶、骨架蛋白、调节蛋白等,都是PROTAC 技术的应用方向。作为小分子抑制剂的替代品,通过靶向蛋白质降解来消除失调蛋白质的方法正迅速获得发展势头。而PROTAC是实现治疗手段新突破的重要工具之一。

 

 

参考文献:

[1] 贾同官. PROTAC靶向蛋白降解剂的设计合成与活性评价[D]. 河北大学, 2022.

[2] Streich F C, Jr., Lima C D. Structural and functional insights to ubiquitin-like protein conjugation [J]. Annu Rev Biophys, 2014, 43: 357-379.

[3] Yi S A, Lee D H, Kim G W, Ryu H W, Park J W, Lee J, Han J, Park J H, Oh H, Lee J, Choi J, Kim H S, Kang H G, Kim D H, Chun K H, You J S, Han J W, Kwon S H. HPV-mediated nuclear export of HP1gamma drives cervical tumorigenesis by downregulation of p53 [J]. Cell Death Differ, 2020, 27(9): 2537-2551.

[4] Ma Y, Gu Y, Zhang Q, Han Y, Yu S, Lu Z, Chen J. Targeted degradation of KRAS by an engineered ubiquitin ligase suppresses pancreatic cancer cell growth in vitro and in vivo [J]. Mol Cancer Ther, 2013, 12(3): 286-294.

[5] Zhang Z, Chang X, Zhang C, Zeng S, Liang M, Ma Z, Wang Z, Huang W, Shen Z. Identification of probe-quality degraders for poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1) [J]. J Enzyme Inhib Med Chem, 2020, 35(1): 1606-1615.