一般情况下，小分子药物遵循“Lipinski 五规则”（Lipinski’s Rule of Five），即分子量不大于500、氢键供体数小于5、氢键受体数大于10、脂水分配系数小于5、可旋转键数小于10。即便是经过调整，去除了可旋转键的数量和氢键受体数量的限制，PROTAC降解剂在设计过程中的各种指标也均超过了五规则的限制。所以在 PROTAC 降解剂的设计合成过程中，如何进行评价也是需要进一步的研究去探讨。

PROTAC的分子量一般在700-1200左右，其透膜能力与口服生物利用度较差，药代动力学较差。这使得其研究多仅停留在细胞水平上的活性测试。而且也没有类似于“类药五原则”这样的预测模型，不能提前预测其成药能力。并且，类似于高通量筛选这样的技术，目前来说主要是针对小分子药物。所以，在对PROTAC进行测定时，只能使用免疫印迹、细胞活性筛选等实验来测定，降低了PROTAC的成功率，增加了其开发的难度。同时Linker的长度和结构限制了PROTAC的降解能力，可能产生的原因是由于在泛素化过程中 E3 酶体与 POI 靶蛋白之间的空间距离不同所导致的。并且，到目前为止，还没有 POI-PROTAC-E3 酶晶体复合物被报道出来，因此，如何去评价 linker，是之后研究的重点。并且，目前报道的PROTAC的E3连接酶主要以CRBN与VHL为主。新的E3连接酶的开发，及其特异性配体的研究，对于开发PROTAC降解剂来说具有重要意义。

参考文献：

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