2016年，Chu等设计并合成了多功能的多肽PROTAC分子TH006，其由四部分结构组成：tau蛋白识别部分、E3连接酶结合部分、linker和穿膜肽（cell-penetrating peptide, CPP）。TH006具有32个氨基酸序列，是第一个基于肽的靶向tau蛋白降解的PROTAC 化合物。

2018年，Lu等研究开发了一种基于Keap1-Cu13泛素E3连接酶的肽PROTAC分子，并应用于细胞内tau蛋白聚集体的泛素化和蛋白酶体降解，该肽PROTAC分子由tau蛋白识别部分、linker部分、与Keap1结合部分和穿膜肽组成。在tau蛋白过表达的SH-SY5Y细胞中，该PROTAC分子在10μmol·L-1浓度下能显著促进tau蛋白降解。该化合物通过Keap1诱导tau蛋白降解，为tau蛋白降解提供了一种新的途径，有可能成为神经退行性疾病治疗的一种有前途的策略。

2019年，Silva等报道了一类基于小分子的异双功能tau蛋白PROTAC化合物。在该研究中，作者构建了化合物QC-01-175），POI结合部分选择tau蛋白PET示踪剂T807的核心5H-吡啶并[4,3-b]吲哚，E3连接酶配体为泊马度胺。同时，用δ-内酰胺环取代泊马度胺中的戊二酰亚胺得到相应的阴性对照化合物QC-03-075，消除其与CRBN的结合能力。用QC-01-175处理后的FTD细胞应激易感性降低，存活率提高，表明降解异常tau蛋白可能对额颞叶痴呆具有治疗效果。因此，PROTAC策略可以开发用于其他难治性脑部疾病的治疗。

2021年，Wang团队设计了一种分子质量为1035.29Da 的新型小分子PROTAC，命名为C004019，该分子由tau蛋白结合体、连接体和VHL结合体三部分组成，可同时招募tau蛋白和VHL，从而选择性增强tau蛋白泛素化，促进蛋白水解。该研究团队设计的PROTAC分子可在体内和体外选择性地促进tau蛋白清除，为AD及与tau蛋白相关的疾病提供了一种有前景的候选药物。

参考文献：

[1] CHU T T, GAO N, LI Q Q, et al. Specific knock-down of endogenous tau protein by peptide-directed ubiquitin-peoteasome degradation [J]. Cell Chem Biol, 2016, 23(4): 453-461.

[2] LU M, LIU T, JIAO Q, et al. Discovery of a Keap1-dependent peptide PROTAC to knockdown tau by ubiquitination-proteasome degradation pathway [J]. Eur J Med Chem, 2018, 146: 251-259.

[3] SILVA M C, FERGUSON F M, CAI Q, et al. Targerted degradation of aberrant tau in frontotemporal dementia patient-derived neuronal cell models [J]. Elife, 2019, 8: e45457.

[4] WANG W, ZHOU Q, JIANG T, et al. Anovel samll-molecule PROTAC selectively peomotes tau clearance to improve cognitive functions in Alzheimer-like models [J]. Theranostics, 2021, 11(11): 5279-5295.

[5] 罗芳, 吕祥兰, 等. PROTAC技术在神经性退行性疾病中的研究进展[J]. 中国药物化学杂志, 2023, 33(2): 133-147.