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Cullin-RING E3 泛素连接酶作为抗肿瘤分子 靶点的依据

发布时间:2023-02-11

以硼替佐米为代表的蛋白酶体抑制剂的成功上市,证明了靶向泛素-蛋白酶体系统的抗肿瘤策略的可行性,但由于硼替佐米广泛抑制所有依赖于26S蛋白酶体的蛋白降解途径,不可避免地会损伤正常细胞,产生不易控制的药物不良反应。泛素化过程中,处于蛋白酶体上游的CRL负责识别和招募特定底物,决定底物特异性,因此以CRL为靶点的抗肿瘤药物理论上应具有更好的选择性和更低的不良反应。实际上,由于CRL在细胞周期调控细胞凋亡、DNA复制、信号转导等多种细胞生理活动中都发挥至关重要的作用,CRL的异常表达或失调会引起肿瘤等多种疾病的发生。因此,CRL作为抗肿瘤药物靶点具有理论基础和可行的治疗窗口。

CRL的一些组分被证实是促癌基因SKP2Cul4ARING蛋白RBX2都被发现在多种肿瘤中频繁扩增和过表达同时CRL所调控的底物中也包括p21p27、神经纤维瘤蛋白1NF1等抑癌蛋白因此通过小分子化合物抑制CRL活性诱导抑癌蛋白积累理论上是一种直接而有效的抗肿瘤策略

参考文献:

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