许多自身免疫性疾病和慢性炎症都与天然免疫中关键蛋白的异常表达和异常激活有关。研发靶向自身免疫系统的PROTAC分子可以增加自身免疫性疾病治疗方法的多样性，为一系列免疫通路提供新的生物学研究工具。2019年Nunes等人报道了首个靶向IRAK4（Interleukin-1 receptor-associated kinase 4）的PROTAC分子。他们选择处于临床二期实验的小分子抑制剂PF-06650933作为IRAK4的配体，使用E3连接酶VHL（Von hippel lindau）蛋白的配体VH032，得到了化合物4-1。化合物4-1在外周血单核细胞和皮肤成纤维细胞中都能有效地降解IRAK4，在两种细胞中半降解浓度DC50值分别为151 n M和36 n M。随后两年，采用不同IRAK4抑制剂、使用 CRBN配体的PROTAC分子4-2和4-3也相继被报道。近几年，还有一些靶向其他免疫相关蛋白（如IRAK3、PCAF、SIRT2、RIPK2等）的PROTAC分子的报道。但是总体来看，已报道的具有抗炎活性的PROTAC的靶蛋白只有所有PROTAC靶蛋白种类的不到十分之一。靶向天然免疫、旨在治疗自身免疫性疾病的PROTAC分子还有待进一步发掘和研究。

参考文献：

[1] Schneider M, Radoux C J, Hercules A, et al. The PROTACtable genome[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2021, 20(10): 789-797.

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[5] 赵剑男. 靶向模式识别受体小分子抑制剂的设计、合成、及抗炎活性研究[D]. 中国科学院大学, 2022.