据统计，全球自身免疫性疾病治疗的药物处于稳定增长的趋势。2018 年时市场规模为1099亿美元，预计到2025年将达到1522亿美元，从2019年到2026年的复合年增长率将到达4.4％。但是目前临床上使用的自身免疫性疾病药物种类有限，且往往具有副反应，其中最常使用的药物就是 JAK（Janus kinase）小分子抑制剂。

JAK1、JAK2、JAK3 和非受体酪氨酸蛋白激酶TYK2是细胞内的酪氨酸激酶，它们与信号传导及转录激活蛋白（Signal transducer and activator of transcription, STAT）等转录因子协同作用，介导50多个不同的细胞因子以及激素和生长因子的信号传导，其中包括多种炎性细胞因子如白细胞介素-2（Interleukin-2, IL-2）、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 和 IL-21 等。JAK 抑制剂通过阻断JAK-STAT通路来实现对炎性细胞因子信号的抑制，因此被用于治疗多种自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、银屑病、炎症性肠病和斑秃等。但由于JAK抑制剂往往是通过与JAK蛋白的激酶域结合实现抑制作用，而JAK家族的该激酶结构域高度相似，因此JAK抑制剂往往缺乏选择性。例如被批准用于治疗类风湿性关节炎的 tofacitinib（1-1）主要抑制JAK3和JAK1，但也在一定程度上抑制JAK2。这种选择性问题，使得JAK抑制剂对细胞因子的抑制同样缺乏特异性。使用JAK抑制剂存在感染、恶性肿瘤、心脏病和中风等风险，故新一代更具选择性的JAK抑制剂还有待开发。近些年来JAK 激酶亚型TYK2（Tyrosine Kinase 2）的小分子抑制剂由于具有更佳的选择性而成为摆脱JAK抑制剂发展困境的希望之一。

除了JAK抑制剂外，S1P（Sphingosine-1-Phosphate）受体调节剂也被用于治疗罕见病多发性硬化症（Multiple sclerosis, MS）。这类药物能够通过抑制S1P受体的活性，将淋巴细胞束缚在淋巴结中，使更少的炎性细胞能够进入中枢神经系统，从而保护髓鞘。目前已有四款S1P 受体调节剂获批上市，分别是 Ponesimod（1-11）、Fingolimod（芬戈莫德，1-12）、Siponimod（西尼莫德, 1-13）和 Ozanimod（1-14），而其他自身免疫性疾病的治疗还缺少针对性的药物。

参考文献：

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