PROTAC技术问世至今已经走过近20年的发展历史，据不完全统计，现已有超过30个靶点可以被PROTAC分子泛素化降解，展现出广阔的疾病治疗前景。自2013年起，Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics 等专注于PROTAC分子开发的公司相继成立，默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等制药巨头也纷纷布局这一技术领域。制药工业界的加入必将给PROTAC带来新的发展契机。2019年3月，Arvinas 公司宣布其开发的首个用于治疗前列腺癌的AR降解剂ARV-110进入Ⅰ期临床试验（NCT03888612）。2019 年 10月23日，Arvinas公司公布了ARV-110和 ARV-471的Ⅰ期临床试验初始结果：口服PROTAC对肿瘤患者具有良好的安全性和耐受性。ARV-110是公开报道的首个进入Ⅰ期临床试验的PROTAC分子，标志着PROTAC技术的研究进入新的阶段。鉴于PROTAC的分子特点及其独特的作用机制，PROTAC技术在新药研发及疾病治疗中面临着诸多机遇与挑战。

1. PROTAC的机遇

²  有望克服耐药性

²  提高靶向选择性

²  可通过降解整个蛋白影响非激酶依赖型功能

²  有望降解“不可成药”的靶点

²  提供了一种新型的快速可逆的化学蛋白敲除方法

2. PROTAC 面临的挑战及发展策略

²  打破“类药五规则”的规律

²  继续攻克“不可成药”靶点

²  建立科学的评价体系

²  完善PROTAC的理性药物设计

²  拓展E3泛素连接酶配体

参考文献：

[1] 曾申昕, 黄文海, 沈正荣. 蛋白降解靶向嵌合体在小分子药物研发中的机遇与挑战[J]. 药学进展, 2020, 44(11): 801-816.

[2] Zou Y, Ma D, Wang Y. The PROTAC technology in drug development[J]. Cell Biochem Funct, 2019, 37(1): 21-30.

[3] Gao H, Sun X, Rao Y. PROTAC technology: opportunities and challenges[J]. ACS Med Chem Lett, 2020, 11(3): 237-240.