在过去的二十年里，肺癌已攀升为全球死亡率最高的癌症，其中非小细胞肺癌( non-small-celllung cancer，NSCLC) 在肺癌中所占比例最大。表皮生长因子受体( epithelial growth factor receptor，EGFR)，也称为 ErbB1 或是 HER1，是一类酪氨酸激酶型跨膜受体，与细胞增殖、分化和发育相关，其过度表达或突变与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡抑制密切相关。据研究，大约 40%～ 85% 的 NSCLC 患者存在 EGFR激活突变或过表达，这使得 EGFR成为 NSCLCL 治疗的关键成药靶点。到目前为止，已有从一代到三代的多种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( epithelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs) 上市为治疗 NSCLC 所用，EGFR-TKIs 通过模拟 ATP 构型，占据 ATP 结合位点，从而阻断下游信号转导来抑制肿瘤细胞增殖与转移。但临床治疗中，各代 EGFR-TKIs 均因突变、信号旁路等问题导致耐药性的出现。第一代 EGFR-TKIs 代表药有吉非替尼( gefitinib) 、厄洛替( erlotinib) 等，在应用一年后，EGFR酪氨酸激酶结构域 20 号外显子 790 位苏氨酸突变为甲硫氨酸( T790M) ，导致患者对第一代 EGFR-TKIs 产生了耐药性 (大约占获得性耐药的50% ) 。为了克服该突变导致的耐药问题，对第一代 EGFR-TKIs 进行结构改进，在喹唑啉母核的六位引入了亲电官能团丙烯酰胺结构，使其与靠近 EGFR-ATP 结合位点的半胱氨酸残基 ( Cys797) 不可逆共价结合，增强了 EGFR-TKIs 对 T790M 的选择性与敏感性，得到了第二代 EGFR-TKIs，如阿法替尼(afatinib) 。然而，第二代 EGFR-TKIs 选择性低，具有剂量相关性不良反应，如随着给药浓度上升，会对皮肤和胃肠器官中的野生型 EGFR产生抑制作用，患者在使用后发生严重皮疹和胃肠道反应，使其临床使用受到限制。以第二代 EGFR-TKIs 结构为基础，针对其选择性差的问题，研究者设计了第三代 EGFR- TKIs，如奥希替尼( osimertinib) ，其克服了二代EGFR-TKIs 的缺点，具有良好的突变选择性，能有效抑制 T790M 突变，且对野生型EGFR的抑制较低。但是奥希替尼在用药 9 ～ 13 个月后又出现了新的 C797S 耐药突变。虽然可通过继续开发新一代 EGFR-TKIs 来解决耐药问题，如目前正在临床试验阶段的 TQB3804，但是就历史规律来看，伴随新一代抑制剂的使用，新的耐药也会随之出现，这给 EGFR-TKIs 的临床应用与发展带来了极大的阻碍。

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