亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）是一种完全渗透的染色体显性遗传性神经退行性疾病，由4号染色体上亨廷顿蛋白基因CAG 三核苷酸重复扩增显性遗传引起。HD生理表现为认知、运动和精神障碍，在西方人口中的患病率约为万分之一。致病基因HTT（Huntingtin）由外显子1N末端结构域中的胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤三联体组成，其可表达突变亨廷顿蛋白（mutant Huntingtin, mHtt），该蛋白在细胞内聚集后可影响神经细胞的功能并导致细胞死亡。然而，mHtt的生化活性尚未完全阐明，传统拮抗剂不能抑制mHtt的活性，因此mHtt的特异性降解已成为干预或治疗亨廷顿病的有效方法。

2017年，Ishikawa团队开发了靶向mHtt的PROTAC分子。由于目前尚未发现mHtt的小分子配体，该团队设计了直接针对mHtt聚集体的PROTAC化合物6和7。这两个化合物由细胞凋亡抑制蛋白1（cellular inhibitor of apoptosis protein 1, cIAP1）的特异性配体bestatin的衍生物BE04、苯并噻唑衍生物（BTA） 或苯基二氮烯基苯并噻唑衍生物（PDB）、linker三部分构成。当化合物浓度在10μmol·L-1时，相对于阴性对照，化合物6和7可有效降解mHtt，且检测不到野生型Ht（wild-type Htt, wtHtt）。该团队研发的靶向蛋白质聚集体的PROTAC为开发靶向泛素化折叠蛋白质的PROTAC提供了新的思路。

2018年，Ishikawa团队以IAP拮抗剂MV1（对cIAP1的亲和力强于BE04）作为E3泛素连接酶IAP的配体，以PDB作为 POI配体，合成了新的mHtt-PROTAC分子8，其能够降低活细胞中的mHtt水平。MV1对cIAP1的亲和力比之前使用的bestatin类似物更强，并且它也与其他IAP相互作用。在来自HD患者的mHtt成纤维细胞模型中，该化合物能够以剂量和时间依赖性方式降解mHtt。

参考文献：

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