MDM2是肿瘤抑制因子p53的主要细胞负调控因子，是小分子PROTAC募集的第一个E3连接酶靶点，第一个报道的小分子PROTAC使用已知的MDM2配体nutlin作为E3连接酶募集部分，通过使用nutlin可与MDM2 E3连接酶结合，实现靶蛋白的降解。基于此化合物，Schneekloth等人于2008年设计合成了一个小分子PROTAC，通过聚乙二醇链将Nutlin-3和非甾体雄激素受体（AR）的配体连接。AR可导致多种男性疾病，如雄激素不敏感综合征和前列腺癌。AR的失调抑制前列腺癌生长。实验证明该化合物可将 He La 细胞中的非甾体雄激素受体（AR）降解（IC50=10 μM），证实了 PROTAC可以发展为小分子药物，用小分子PROTAC降解靶蛋白是可行的。

Zhao等人利用nutlin合成一种活性强的小分子PROTAC，发现了MDM2 E3连接酶的潜力。他们开发了一种基于MDM2配体的靶向PARP1的降解剂PROTAC P18。PARP1是PARP超家族的主要成员，参与DNA损伤修复和其他重要的细胞过程。PROTAC P18由 PARP1配体，nutlin和聚乙二醇连接体组成，可以在MDA-MB-231细胞中诱导PARP1切割和细胞凋亡。PROTAC P18还显示出比尼拉帕尼，奥拉帕尼和聚合酶抑制剂强5倍的效力。而且，它对正常乳腺上皮细胞没有表现出细胞毒性。这就为基于MDM2的小分子 PROTAC的应用提供了理论基础。

参考文献：

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