发布时间:2023-01-16
人类基因组计划发现,人类基因组编码了超过20000种蛋白质,但是这其中只有少数的几种蛋白质具有酶降解活性或其生物功能可以通过与小分子结合来进行调节,而过度表达、扩增和突变是与致癌蛋白相关的常见基因畸变。近些年,基于细胞内蛋白质降解途径来进行蛋白降解,开发蛋白靶向降解技术成为药物研发新的热门方向,蛋白降解技术的研究使得许多已知的不可成药靶点成为可成药靶点,并有望克服耐药性问题。蛋白靶向降解技术的研究主要是用于去除特定肿瘤蛋白,在自身免疫疾病等治疗方面的研究也取得了较大的突破。
过去的时间里,癌症治疗领域的药物研发一直集中在常规药物上,这些药物非选择性地诱导DNA损伤或选择性地抑制关键致癌分子的活性而不影响其蛋白质水平。而通过劫持细胞内蛋白水解机制来诱导细胞靶标靶蛋白降解(Targetprotein degradation, TPD)作为一种新型策略在近几年得到了人们的广泛关注,TPD 领域是由小分子诱导的蛋白质降解(通过分子胶和靶向嵌合体的蛋白水解酶(PROTACs))带头的,这为扩大可药用空间和创建新的药物开发范式铺平了道路。它通过高度选择性和高度有效性的方式,触发致病蛋白质的降解来控制蛋白质的命运。这种新颖的方法比常规抑制剂更具有优势,并使药物治疗的几个药理学方面的基本理论产生了改变。
TPD是临床批准的抗癌药(如氟维司群和沙利度胺)的主要作用方式,近几年来,科学家们系统地努力扩大了TPD可以治疗性消融的蛋白质种类。这些努力得到的成果包括两大类诱导蛋白质降解的技术,包括分子胶水,靶向嵌合体的蛋白水解(PROTACs),基于疏水标签(Hy T)的降解剂。
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