目前，小分子抑制剂是靶向细胞内蛋白的主要治疗手段。然而小分子抑制剂有比较明显的局限性，其靶蛋白通常是具有囊泡或者活性位点的酶和受体，这就导致占人类蛋白组活性位点约75%的转录因子、支架蛋白和非酶蛋白在小分子抑制剂中无成药性。此外，小分子抑制剂持续的高全身药物水平来维持足够的细胞内药物浓度达到治疗效果，这往往会使小分子抑制剂由于其竞争的特性导致脱靶效应和不良反应。这些限制严重阻碍了小分子抑制剂的开发和临床使用。

PROTAC是一种利用蛋白酶水解靶向嵌合体的蛋白质降解策略。将目标蛋白质募集到E3泛素连接酶进行泛素化标记，然后由蛋白酶体介导降解。泛素-蛋白酶体系统的正常生理功能是清除细胞中变性、突变或有害的蛋白质。通过泛素-蛋白酶体系统破坏致病蛋白，而不是使用传统的小分子抑制剂抑制它们，从而提供了更有效的策略。许多研究表明，降解蛋白质比抑制蛋白质具有更好的抗癌活性。PROTAC药物的一个关键优势是可降解“无成药性”靶蛋白。

此外，理论上PROTAC只需少量的催化药物即可降解细胞内几乎所有的蛋白质（包括膜蛋白），因此其具有广阔的应用前景。

参考文献：

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