慢性粒细胞白血病 ( chronic myeloid leukemia，CML) 最主要的致病原因在于致癌融合蛋白BCR-ABL1，该蛋白是22号染色体的BCR基因和9号染色体的 ABL1 基因易位的产物，BCR-ABL1 是具有活性的酪氨酸蛋白激酶，它驱动骨髓中白细胞大量增殖。CR-ABL1 激酶特异性抑制剂通过阻断BCR-ABL1 激酶活性而不损害正常细胞，极大地改进了白血病患者的预后。如第一代伊马替尼( imatinib) 和第二代达沙替尼 ( dasatinib) 、尼罗替尼 ( nilotinib) 。但是由于BCR-ABL1 激酶结构域发生耐药突变、细胞膜药物转运蛋白耐受等原因，停药后复发率高，约80% 的患者必须接受持续治疗。鉴于这种情况，Burslem 等研发了靶向BCR-ABL1的PROTAC分子，即 GMB-475，该分子对人白血病细胞 K562 的半抑制浓度 ( half maximal inhibitory concentration，IC50) 为1μM，将伊马替尼和GMB-475 分子联合应用后，对转染BCR-ABL1的IL-3 依赖的原B淋巴细胞 Ba / F3表现出了更强的抑制作用，与单独应用2. 5μM GMB-475 组相比，联合应用组的 IC50值降低近3倍，此研究结果可为解决剂量依赖的副作用和耐药提供可行策略。

参考文献：

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