BETP由溴结构域( bromodomain，BRD) 2、3、4和睾丸特异性BRDT ( testis-specific BRDT protein) 蛋白组成，是表观遗传阅读器和转录共激活因子。BRD可以识别并结合组蛋白中乙酰化的赖氨酸，组蛋白尾部赖氨酸的乙酰化则与基因从失活状态到活跃状态的表观遗传转换有关。已知BETP在癌症和许多其他人类疾病中起重要作用，例如在NUT中线癌( NUT midline carcinoma，NMC)中含有 BRD4与睾丸核蛋白基因的融合基因突变，而在B细胞淋巴瘤中会发生BRD的突变，而且最近的研究表明，BRD4 位于超级增强子区域，该区域通常位于重要癌基因(如 c-myc，bcl-x L和 bcl-6 )的上游，并在调节这些癌基因的表达中起关键作用，因此有望成为多种癌症治疗的靶点。Winter等将小分子BRD4抑制剂JQ1与沙利度胺连接，后者可与cullin-环泛素连接酶复合物的组成部分CRBN结合，合成了第一代靶向降解BETP的PROTAC分子，d BET，100 n M的d BET1在1 h内可完全降解人髓性单核细胞白血病细胞 MV4: 11中的 BRD4，但是在24 h 时 BRD4有部分恢复。随后，Zhou 等设计了另外一个PROTAC分子，BETd-260，在人急性淋巴细胞白血病细胞RS4: 11 中可以凭借30 p M的低浓度有效降解BRD4蛋白，并且在RS4: 11 细胞生长抑制中IC50值为 50 p M。值得注意的是，ETd-260 也可以诱导体内RS4: 11异种移植肿瘤的快速消退。随后，其实验室又发现了更加有效的QCA570，其抑制 MOLM-13和 RS4: 11 细胞生长的IC50值分别为62 p M和32 p M，在细胞生长抑制方面比其相应的BET小分子抑制剂QCA276至少强 3000倍，且QCA570在小鼠白血病异种移植模型中也能以良好的耐受剂量实现完全和持久的肿瘤消退。其他应用PROTAC降解BETP的研究还有很多，Lu等设计合成了ARV-825，可以对继发髓性肿瘤细胞发挥出比BRD抑制剂 OTX015更高的致死活性。有一种针对 BETP 的新型PROTAC分子ARV-771，其与OTX015相比，在 s AMLHEL92. 1. 7细胞移植的小鼠中具有更强的药效作用。Piya 等表明ARV-825除了降解生存蛋白和抗凋亡蛋白外，还可以调节AML细胞中的肿瘤微环境相互作用和细胞氧化还原状态，这提示了PROTAC的应用可能更广泛。这些研究为有效靶向降解BETP的PRO-TAC分子的开发提供了众多的实例参考，也为白血病的靶向治疗提供了参考数据。

参考文献：

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