发布时间:2023-11-06
近几年除传统 PROTAC 降解剂的开发,还有多重 PROTAC 降解剂被开发出来,如:光催化/光控制的 PROTAC 降解剂(photo-PROTAC),多肽-PROTAC 降解剂(p-PROTAC),双靶点 PROTAC 降解剂(Daul PROTAC),共价 PROTAC 降解剂。
目前大多数 PROTAC 都使用小分子作为目标弹头,这严重依赖于 POI 的结合口袋。随着结构生物学的快速发展,获得与 POI 表位具有高亲和力的多肽变得越来越方便。因此,设计基于特定多肽的 PROTAC(p-PROTAC)是一种新的方法,可以实现 POI 的特异性和有效降解,并扩大“不可成药”蛋白质靶向的范围,并且对一些具有浅结合位点的蛋白发挥作用。与小分子 PROTAC 相比,p-PROTAC 显具有独特的优势。目前报道的靶向 p-PROTACs 弹头和 E3 泛素连接酶募集配体的多肽均为内源性多肽,具有较高的安全性和亲和力。与其他形式(小分子和抗体)相比,这些内源性配体被认为是药物开发的理想选择。值得注意的是,由于常规多肽通透性差、稳定性差,后续的研究大多选择小分子配体。因此,应高度重视对 p-PROTAC 的多方面认识,才能进一步促进其潜在的发展。
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