泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteasome system, UPS）是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与细胞内80%以上蛋白质的降解。该系统主要包括泛素（ubiquitin, Ub）、泛素活化酶（ubiquitin activaing enzyme, E1）、泛素结合酶（ubiquitin conjugating enzyme, E2）、泛素连接酶（ubiquitin protein ligase, E3）以及26S蛋白酶体。通过UPS降解POI的途径主要可以分为三个阶段：首先，E1泛素活化酶利用ATP水解释放能量，与Ub分子连接并被活化形成E1-Ub分子共轭键；其次，Ub分子通过转硫化反应与E2泛素结合酶结合；最后，经激活的Ub分子被E3泛素连接酶通过PROTAC转移到POI 上，经泛素化标记的POI会被26S蛋白酶体识别并降解为氨基酸，释放出来的PROTAC分子可以重复使用。PROTAC分子利用人体自身的泛素-分解生理过程，能有效和特异地促进致病蛋白质的分解，进而实现对疾病的控制。

作为一种新颖、有前景的“事件驱动” 模式，PROTAC可同时与POI和E3连接酶结合，形成POI-PROTAC-E3连接酶三元复合物，最终通过E3连接酶介导的POI泛素化实现蛋白降解，为疾病治疗提供新策略。因此，不能直接与E3连接酶结合的POI可以通过由PROTAC组成的三元复合物被UPS降解，达到降低POI水平的目的。研究人员进一步探索发现，PROTAC分子只有同时与POI和E3连接酶形成三元复合物才能发挥作用。目前已知的E1活化酶有2个，E2结合酶有30-50个，但E3连接酶的基因有600多种，大致可分为四类：RING、HECT、U-box和RING-in-between-RING（RBR），它们利用不同的机制将Ub转移到底物上，其中RING家族是在人体内表达最广泛的泛素连接酶。目前，在PROTAC技术中广泛使用的E3连接酶主要有cereblon（CRBN）、von hippel- lindau（VHL）、MDM2、IAPs等。

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