自2013年Arvinas 公司成立后，有C4 Therateuics、Kymera Therapeutics等专注于PROTAC分子开发的公司相继成立，默克、辉瑞等制药企业纷纷参与进来，制药工业界的加入必将给PROTAC带来新的发展契机。但目前PROTAC技术本身及其在神经退行性疾病中的应用仍存在诸多挑战。

首先，E3连接酶是蛋白酶体介导的蛋白质降解的关键成分。人体内已知的E3连接酶有600多种，但目前只有不到1%具有小分子配体，常见的是CRBN、VHL、MDM2、IAPs等。由于不同类型的E3泛素连接酶具有不同的降解谱，因此探索更多类型的E3泛素连接酶及其小分子配体是未来一个重要的研究方向。最后，组织特异性或疾病特异性E3泛素连接酶的鉴定可用于开发仅在特定情况下才有活性的高选择性PROTAC，因此展现出广阔的疾病治疗前景。

其次，PROTAC是双靶点分子，与母体小分子抑制剂相比，其分子质量、分子刚性、水溶性都不甚理想，口服吸收和透膜性都比较差。PROTAC分子质量通常很大，几乎不符合“类药五规”，药代动力学性质差是影响其成药性的一个主要障碍。尤其是应用到神经退行性疾病上，由于分子质量较大，在设计药物时，需考虑口服生物利用度、血脑屏障、成药性、成本等诸多因素。此外，由于PROTAC可以以亚化学剂量在体内发挥催化循环作用，传统的药代动力学（pharmacokinetics, PK）和药效动力学（pharmacodynamics, PD）方法不能很好地评价PROTAC的PK和PD性质。对于PROTAC分子，目前尚无成熟的PK和PD评价体系，对其量效关系和时效关系的规律没有充分把握，对蛋白质降解引起的毒性也没有充分了解。因此，未来迫切需要建立合适的PK和PD评价体系。

再次，除了POI和E3泛素连接酶及其配体外，配体之间连接链的长度、亲水性、刚性和配体位点的选择也是影响PROTAC活性的关键因素。合适的连接链长度可使POI与E3泛素连接酶有效相互作用，形成稳定的三元复合物，而连接链过短或过长都无法使PROTAC达到最佳活性。值得注意的是，连接链与目标蛋白配体和E3泛素连接酶配体的连接位点也会影响PROTAC的降解能力。

最后，PROTAC只有在形成稳定的“ POI-PROTAC-E3泛素连接酶”三元复合物时才能高效特异性泛素化POI，但由于三元复合物的复杂体系难以捕获，目前研究PROTAC介导的三元配合物的方法还不多见，仅有时间分辨荧光能量转移法（TR-FRET）、 酶联免疫吸附测定法（ELISA）、表面等离子体共振法（SPR）和等温滴定量热法（ITC）。而PROTAC是小分子药物研发中的一项革命性的新技术，未来这个领域必将是机遇与挑战并存。在学术界和工业界同仁的共同努力下，PROTAC技术必将带来药物开发的新时代。

参考文献：

[1] 罗芳, 吕祥兰, 等. PROTAC技术在神经性退行性疾病中的研究进展[J]. 中国药物化学杂志, 2023, 33(2): 133-147.

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