阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）是中枢神经系统的进行性神经退行性疾病，其首发症状是情景性记忆障碍，其次或伴有认知、行为、执行障碍，最终导致重度痴呆，严重影响日常生活。AD的两个特征性病理变化是老年斑（senile plaques, SPs）和神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles, NFTs）的形成，分别由Aβ和高度磷酸化的tau蛋白聚合形成。目前治疗AD的药物都是对症药物，只能暂时缓解症状，不能延缓疾病的进展，因此，迫切需要开发能够真正改变AD进展的新药。UPS在控制神经递质释放、突触可塑性和突触膜受体翻转的神经元信号通路中起着重要作用。PROTAC可通过诱导错误折叠和聚集的蛋白质（如tau和GSK-3β）降解，在治疗AD上有着巨大潜力。

tau蛋白是由微管相关蛋白tau（microtubule-associated protein tau, MAPT）基因的可变剪接产生的一种神经元微管结合蛋白，通常被认为在调节微管稳定性和轴突运输中发挥作用，可在AD和其他神经退行性疾病中形成寡聚体和大纤维聚集体。错误折叠的tau蛋白可以像朊病毒一样在细胞之间传播聚集体，tau蛋白的高度磷酸化是AD及相关tau蛋白疾病的标志。预防tau蛋白聚集已成为治疗tau蛋白介导的神经退行性疾病的重要策略之一。

糖原合酶激酶3（glycogen synthase kinase3, GSK-3）属于磷酸转移酶家族下的多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）是体内最重要的激酶之一，被认为是多种疾病的治疗靶点，其在大脑中含量最高，主要集中在神经元和星形胶质细胞中，表达水平随着年龄的增长而增加。研究表明，GSK-3β 可促进AD的病理进程，包括tau蛋白磷酸化和 β 样淀粉肽的产生，导致产生神经纤维缠结和淀粉样斑块两种标志性病理特征，而其磷酸化失活可以改善AD的病理进程。正确认识AD患者脑中GSK-3β 的功能并加以利用，从而寻求减少组织损伤、改善神经功能的方法，是提高AD治疗水平的重要途径。

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