1. c-cbl

原癌基因c-cbl最初是在研究感染了ECOTROPIC Cas-Br-M逆转录病毒的小鼠白血病肿瘤中发现的。该研究中发现病毒激活了一种原癌基因，该基因被命名为v-cbl。随后对小鼠c-cbl的基因克隆发现，V-cbl只是913个氨基酸的全长蛋白的前355个氨基酸，而内源性c-cbl的过表达并不会导致肿瘤。

c-cbl是一种适配子蛋白，在许多由细胞表面受体激活的信号通路中起负调控作用。c-cbl能够促进SPRED2的泛素化修饰，也能够识别已激活的受体酪氨酸激酶，并终止信号传导。通过识别膜结合的HCK、SRC和其他SRC家族激酶，并介导其泛素化和蛋白降解。此外c-cbl也参与造血细胞的信号转导，在调节成骨细胞分化和凋亡中起重要作用。c-cbl相互作用的泛素结合酶可能是UBE2D3。

与CBL-B作用，是通过泛素化和PDGFRA内化对纤毛血小板来源的生长因子受体-(PDGFRA)信号通路进行适当的反馈抑制所必须的。c-cbl蛋白的N端主要由三个结构域组成，即一个四螺旋束、一个Ca²⁺结合结构域和个SH2结构域，这三个结构域都是组成特定的磷酸酪氨酸结合模块所必须的，称为TKB结构域。在TKB结构域后是一个短的Linker结构域，连接TKB结构域和RING结构域。RING结构域能够结合招募泛素结合酶，使c-cbl发挥泛素连接酶功能。

2.CKS1

CKS1是一个配体小分子蛋白，主要作用是与细胞周期蛋白依赖性激酶的催化亚基结合，对细胞周期蛋白依赖性激酶的催化亚基的生物结合和生物功能至关重要。CKS1是一种多亚基的RING类型泛素连接酶SCF复合体的组成亚基之一。而在癌细胞中，Skp1-Skp2-Cks1 合体介导p27Kip1的降解。

参考文献：

[1] Qiao G, Ying H, Zhao Y, et al. E3 Ubiquitin Ligase Cbl-b Suppresses Proallergic T Cell Development and Allergic Airway Inflammation[J]. Cell Reports, 2014, 6(4).

[2] Nicolas S,Hichem M, J P M. The Casitas B lineage lymphoma (Cbl) mutant G306E enhances osteogenic differentiation in human mesenchymal stromal cells in part by decreased Cbl-mediated platelet-derived growth factor receptor alpha and fibroblast growth factor receptor 2 ubiquitination.[J]. The Journal of biological chemistry, 2011, 286(27).

[3] Hao B, Zheng N, Schulman A B, et al. Structural Basis of the Cks1-Dependent Recognition of p27 Kip1 by the SCF Skp2 Ubiquitin Ligase[J]. Molecular Cell, 2005, 20(1).

[4] B C T,Y W L. Cbl: many adaptations to regulate protein tyrosine kinases.[J]. Nature reviews. Molecular cell biology, 2001, 2(4).